肝癌临床研究的新动向
汤钊猷
复旦大学肝癌研究所、中山医院 上海市
肝癌的发病与死亡最近十几年有了一些变化。发病率过去非洲最高，而现在我国却居首位；20世纪90年代以来，我国癌症死亡中肝癌上升为第二位；21世纪以来，在全球癌症死亡中肝癌也由原先的第四位上升到第三位。这个第一、第二和第三，提示肝癌研究在全球癌症研究中的重要性和迫切性。美国2004年发表的癌症统计显示，几乎所有癌症的死亡率都有所下降，惟独肝癌有上升趋势。随着分子生物学研究的开展，我们注意到，肝癌研究和很多实体瘤有共同之处。因此。分析肝癌临床研究的新动向，对其他实体瘤的研究也当有参考意义。
过去一个世纪肝癌研究的进展，先后建立在病理学、解剖和生化、病毒和免疫学、物理学、以及分子生物学进步的基础上。1901年Eggel的肝癌病理分型，1954年Edmondson的分化分级等奠定了肝癌研究的科学基础，病理学至今仍为肝癌诊断，治疗选择和预后的重要依据。20世纪中叶由于肝脏解剖和巨量肝切除后生化改变的研究，出现了肝脏规则性切除，使肝癌的治疗第一次有了实质性进展。病毒学的进步是1963年Blumberg发现乙型肝炎病毒的基础，由此改变了肝癌病因研究的格局，并出现乙肝疫苗预防乙肝从而减少肝癌发病的前景。免疫学的进步，是1963年Starzl首例肝移植开展的背景，它丰富了肝癌外科的内涵；1968年Tatarinov发现肝癌病人血中测得甲胎蛋白（AFP），这种免疫学的检测方法使肝癌早期发现、早期诊断和早期治疗得以实现，小肝癌切除成倍地提高了肝癌切除后的生存率。20世纪80年代以来物理学新技术与电脑的结合导致两大进步，一是医学影像学的突飞猛进，解决了小肿瘤的定位；二是各种局部治疗的兴起以及微创外科的应用，又一次对肝癌的治疗产生深远影响。90年代以来分子生物学的突飞猛进，尤其是对癌转移的研究，将可能导致21世纪肝癌治疗格局的新变化。预期21世纪初，包括肝癌在内的实体瘤的临床研究，将与生物学有密切联系。
诊断研究的动向 过去一个世纪，肝癌诊断研究主要是寻找诊断指标，即回答肝癌的“是与否”，主要是进行细胞和蛋白水平的研究，其核心是解决“特异性”问题。而今后肝癌诊断研究还需回答肝癌的“好与坏”，即预后指标，或转移复发的预测指标，而解决这个问题的主要途径是分子生物学，其核心是癌的“生物学特性”。在20世纪的90年代，已发现几十个单基因对肝癌转移复发和预后有预测价值。但几乎所有这些单个基因，都和其他实体瘤有共性，即均非肝癌特异的。我所与美国合作，2003年在Nature Medicine发表了一篇文章，通过基因芯片技术，找到一个含153个基因的、可区分有无转移的预测模型。近年用肝癌细胞相关的基因表达谱的“分子分型”已有所报道。当然问题是复杂的，即不同转移表型（如转移到肺或淋巴结）、不同地区（不同病因因素）的肝癌可有不同的基因谱。因此所有的预测指标都难以达到对所有的肝癌都有很高的预测价值。诚然，至于肝癌的“是与否”问题仍未完全解决，目前最好的甲胎蛋白（AFP）也只有60%左右的阳性率，而解决的途径仍然主要是分子生物学，包括基因组和蛋白质组技术。我所与美国合作，用基因芯片技术发现GPC3，PEG10，MDK，SERPINI1和QP-C等5个基因对肝癌癌的诊断可能有助。
至于肝癌的定位诊断，预期影像医学除继续向高分辩发展外，还将重视功能显像，这同样难以离开分子生物学。
早期治疗的研究方向 在肝癌治疗的历史上，早诊早治有过不可磨灭的功劳，它成倍提高了肝癌切除后的5年生存率。以我所为例，10年生存率小肝癌切除（2712例）为39.3%，而大肝癌切除（3070例）仅为21.1%。直到21世纪初，国际抗癌联盟仍提出“筛查可挽救生命”。我所肝癌随机对照筛查提示，近半数查出的肝癌为小肝癌，近半数查出的肝癌能切除，近半数查出的病人生存5年或更长。早诊早治仍有诸多研究空间，如AFP阴性肝癌的早期诊断，小肝癌治疗上切除与局部治疗的比较，等等。但早诊早治的疗效，无论切除还是局部治疗，其疗效已难以进一步大幅度提高，问题是癌症的预后根本上取决于癌的生物学特性，即使小肝癌切除，5年转移复发率仍高达40－50％。我所小肝癌切除的10年生存率70－80年代为39.7%，90年代至今为39.0%，因为在改变癌的生物学特性方面没有任何有效的措施。在2002年版的TNM肝癌分期中，生物学特性已部分取代肿瘤大小成为疾病分期的重要依据，即删去所有大于小于2cm，而保留癌的血管侵犯作为分期依据。为此，要进一步提高小肝癌切除的预后，只能从肝癌的生物学特性入手。而解决的途径将主要是生物学的途径，研究的内容除癌细胞的侵袭性外，还包括微环境以及机体的免疫功能等。
肝癌治疗上微创与巨创并存 在当前肝癌的治疗上，微创与巨创并存是一个特点。微创外科观念是当前肿瘤外科的新趋势，也是对今后肝癌治疗有重大影响的因素。这主要是由于诊断的进步，可以发现更多小癌；也是由于癌症治疗的生物学观念逐步得到重视的结果。其核心是“既消灭肿瘤，又最大限度保存器官功能和减少对机体损害”。过去用局部切除代替肝叶切除，因符合这一观念，解决了伴肝硬化小肝癌的治疗，使切除后生存率成倍提高；降期后切除也符合这一观念，使不能切除肝癌的生存率有实质性提高，2004年Lau等报告49例不能切除肝癌的降期后切除，其5年生存率达57％；射频消融等局部治疗是这一观念的延伸，2005年Lencioni等报告治疗187例小肝癌的5年生存率为48％；2005年Ebara等总结经皮乙醇注射270例的5年生存率为60％。但各种类型的局部治疗仍存在残癌问题。与之相反，肝癌治疗的另一个热点却是巨创。肝移植无论从手术角度或者免疫角度对病人均属巨创。已经获得承认，用肝移植治疗伴失代偿肝硬化、无明显血管侵犯的不太大的肝癌，其无瘤生存率高于切除和局部治疗。但我国肝移植仍有诸多瓶颈问题，如供肝来源、脑死亡立法、高耗费、肝癌/肝炎复发等。就我国治疗肝癌而言，肝移植“不能不搞，但不能都搞，更不能滥搞”。微创与巨创分别适合于不同的情况，但从总的发展趋势来看，微创将是主流，因为它更多地考虑消灭肿瘤与保护机体两方面的平衡。而且我国肝癌病人每年至少有30万，从目前肝移植供体来源看，只能解决其中1－3％。
肝癌非手术治疗的研究动向 非手术治疗（含当前的局部治疗）仍是大多数不能切除肝癌的主要治疗手段，惜荟萃分析未能证实目前常用的化疗和其他药物对延长生存期的有效性。对不能切除肝癌，经导管动脉内化疗栓塞（TACE）是目前最常用者，但荟萃分析仅肯定了可提高2年生存率。曾争论多时的三苯氧胺，最终仍未能证实其对延长生存期有效。而干扰素、胸腺素等与化疗或局部消融合用可提高疗效。如低剂量干扰素（3mu biw）可推迟射频消融后的复发（Sakaguchi等2005）；日达仙可推迟TACE后的复发并提高生存率（Cheng等2004）。最近单克隆抗体药物又重新抬头，如针对EGFR表达肿瘤的Cetuximab，合并化疗治疗大肠癌肝转移、合并放疗治疗头颈肿瘤等有效。均提示传统疗法合并生物治疗剂在提高疗效的重要性。在DeVita主编的《肿瘤学》（2005年第7版）的4篇中专门有一篇为“癌症治疗的新探索”，而新探索的6章中5章属于生物治疗：基因治疗，肿瘤疫苗，细胞转输治疗，抗血管生成剂和基因表达的反义抑制。此外，针对肿瘤干细胞、针对癌症与炎症的密切关系是近年出现的新思路。曾一度被TACE取代的放射治疗，由于精确定位和质子治疗等的应用，目前又重新抬头，也是值得关注的领域。如2005年Chiba等报道质子放疗合并或不合并TACE/PEI（乙醇瘤内注射）治疗162例肝癌，其5年生存率为23.5%，其中单个肿瘤且肝功能好者可达53.5%。
转移复发的研究是今后的重点和难点 转移复发的研究将是未来几十年不可回避的攻坚战，这是由于所有实体瘤的手术切除，局部治疗或器官移植治疗癌症，均面临着高的转移复发率，这是目前主要癌症生存率低的根本原因。2005年Parkin等报告几种常见癌症的年龄校正5年生存率中，肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、白血病的5年生存率均不超过50％；最低者为肝癌，仅3－6％；发达地区和发展中地区的差别不大。因此，癌转移复发的研究是攻克癌症最重要和最难的战役。其所以难，据现有资料，转移是多基因参与，多阶段形成，癌细胞、微环境和机体三者互动的不断变化的过程；且不同肝癌亚型（如肝细胞癌与胆管细胞癌）和不同转移表型（如转移至肺和转移至淋巴结）可有不同的相关基因/蛋白谱；肝癌转移相关的基因/蛋白还可从肿瘤血管和微环境去找，从而使肝癌转移相关基因/蛋白的寻找复杂化。而即使找到一些相关基因/蛋白，要转化并用于肝癌防治亦非易事，因为基因治疗仍有不少瓶颈问题。还有资料提示，肝癌转移潜能的获得可能来自原发瘤阶段，这样就需要从内外病因因素入手。所有这些导致文献报道的转移预测指标不少，但成为临床常规的不多；同样分子治疗靶点也难以确定。攻克肝癌转移复发将是一场恶战。
展望21世纪初，一级预防、早诊早治、综合治疗、生物学特性将是肝癌防治与研究的四个重要方面，而循证医学是肝癌临床研究取得实质性进展的必由之路。
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